第 17 章　E-value：有未测混杂的观察性研究里，因果的证据

第三部分那些方法，都把可忽略性当成地基。地基稳不稳，数据自己说不清。观察性研究因此常被批评：会不会有没看见的混杂？第 1 章的尤尔–辛普森悖论已经演示过，一个未测的二值混杂可以把观测关联整个翻过来。可要把更大的观测关联翻过来，这个未测混杂必须与处理、与结果都有更强的关联。换句话说，观察性研究并非生而平等：有些给出的因果证据，就是硬一些。

接下来三章，谈各种敏感性分析：有未测混杂时，怎样把观察性研究里的因果证据量化出来。这一章从 E-value 开始，由 VanderWeele and Ding (2017) 引入，理论基础在 Ding and VanderWeele (2016)。它最有用的场合，是观察性研究用逻辑回归去估处理对二值结果的条件风险比。第 18 章谈平均因果效应的敏感性分析，建立在结果回归、IPW 与双重稳健之上。第 19 章谈 Rosenbaum 那一套：匹配观察性研究的敏感性分析。

17.1　Cornfield 型敏感性分析

我们不再假定给定 \(X\) 时可忽略：

\[ Z\not\perp\!\!\!\perp\{Y(1),Y(0)\}\mid X, \]

但仍假定给定 \(X\) 与一个未测混杂 \(U\) 时，有潜在可忽略性（latent ignorability）：

\[ Z\perp\!\!\!\perp\{Y(1),Y(0)\}\mid(X,U). \]

这一章的技术对二值结果 \(Y\) 最顺手，虽也可以推到其他非负结果（Ding and VanderWeele, 2016）。下面先盯住二值 \(Y\)。风险比尺度上，真正的条件因果效应定义为

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{true}}_{ZY\mid x} = \frac{\operatorname{pr}\{Y(1)=1\mid X=x\}} {\operatorname{pr}\{Y(0)=1\mid X=x\}}, \]

观测到的条件风险比是

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} = \frac{\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=1,X=x)} {\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=0,X=x)}. \]

一般情形里，有未测混杂 \(U\) 时，两者不同：

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{true}}_{ZY\mid x} \ne \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}, \]

因为

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{true}}_{ZY\mid x} = \frac{ \int\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=1,X=x,U=u)\,f(u\mid X=x)\,du }{ \int\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=0,X=x,U=u)\,f(u\mid X=x)\,du } \]

与

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} = \frac{ \int\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=1,X=x,U=u)\,f(u\mid Z=1,X=x)\,du }{ \int\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=0,X=x,U=u)\,f(u\mid Z=0,X=x)\,du } \]

是在 \(U\) 的两套不同分布上平均。

历史上，Doll and Hill (1950) 发现：即便调整了许多观测协变量 \(X\)，吸烟对肺癌的风险比仍是 9。¹ Fisher (1957) 批评这个结果不是因果：可能有一个隐藏的基因同时导致吸烟与肺癌，而吸烟对肺癌的真因果效应其实为零。这就是共同原因假说（common cause hypothesis），Reichenbach (1957) 也讨论过。Cornfield et al. (1959) 采取了更建设性的视角，问：要把吸烟与肺癌的观测关联解释掉，这个未测混杂必须有多强？下面我们用 Ding and VanderWeele (2016) 对这个问题的一般表述。

考虑下面的因果图（已条件于 \(X\)）：

      U
     ↙ ↘
    Z   Y

于是 \(Z\perp\!\!\!\perp Y\mid(X,U)\)。给定 \(X\) 与 \(U\)，我们看不见 \(Z\) 与 \(Y\) 的关联；只给定 \(X\)，却看得见。Ding and VanderWeele (2016) 允许 \(U\) 很一般，可为了叙述简单，下面假定 \(U\) 是二值的。

定义两个敏感性参数：

\[ \mathrm{RR}_{ZU\mid x} = \frac{\operatorname{pr}(U=1\mid Z=1,X=x)} {\operatorname{pr}(U=1\mid Z=0,X=x)} \]

度量处理–混杂关联；

\[ \mathrm{RR}_{UY\mid x} = \frac{\operatorname{pr}(Y=1\mid U=1,X=x)} {\operatorname{pr}(Y=1\mid U=0,X=x)} \]

度量混杂–结果关联，都条件于协变量 \(X=x\)。主要结果如下。

定理 17.1　在 \(Z\perp\!\!\!\perp Y\mid(X,U)\) 下，假定

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}>1, \qquad \mathrm{RR}_{ZU\mid x}>1, \qquad \mathrm{RR}_{UY\mid x}>1. \tag{17.1} \]

则

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} \le \frac{\mathrm{RR}_{ZU\mid x}\,\mathrm{RR}_{UY\mid x}} {\mathrm{RR}_{ZU\mid x}+\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1}. \]

定理 17.1 里，(17.1) 不失一般性。若 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}<1\)，可以把处理与对照的标签对调，使它大于 1。若 \(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}<1\)，可以把未测混杂改成 \(1-U\)，使它大于 1。若 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}>1\) 且 \(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}>1\)，则 \(\mathrm{RR}_{UY\mid x}>1\) 会自动成立。这点细技术留给习题 17.2。

定理 17.1 给出：若条件独立 \(Z\perp\!\!\!\perp Y\mid(X,U)\) 成立，观测风险比的上界。在这条假定下，处理与结果的关联，纯粹来自处理与混杂的关联 \(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}\)，以及混杂与结果的关联 \(\mathrm{RR}_{UY\mid x}\)。上界等于 \(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}\mathrm{RR}_{UY\mid x}/(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}+\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1)\)。类似的不等式出现在 Lee (2011)。它也与线性模型里的 Cochran 公式、或遗漏变量偏倚公式有关，习题 16.2 复习过。

反过来，要生出某个观测风险比 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\)，两个混杂度量就不能任意：它们的函数 \(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}\mathrm{RR}_{UY\mid x}/(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}+\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1)\) 必须至少与 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\) 一样大。

定理 17.1 的证明如下。

定理 17.1 的证明　定义

\[ f_{1,x}=\operatorname{pr}(U=1\mid Z=1,X=x), \qquad f_{0,x}=\operatorname{pr}(U=1\mid Z=0,X=x). \]

可以把 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\) 拆开：

\[ \begin{aligned} \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} &= \frac{\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=1,X=x)} {\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=0,X=x)}\\ &= \frac{ \operatorname{pr}(U=1\mid Z=1,X=x)\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=1,U=1,X=x) + \operatorname{pr}(U=0\mid Z=1,X=x)\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=1,U=0,X=x) }{ \operatorname{pr}(U=1\mid Z=0,X=x)\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=0,U=1,X=x) + \operatorname{pr}(U=0\mid Z=0,X=x)\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=0,U=0,X=x) }\\ &= \frac{ \operatorname{pr}(U=1\mid Z=1,X=x)\operatorname{pr}(Y=1\mid U=1,X=x) + \operatorname{pr}(U=0\mid Z=1,X=x)\operatorname{pr}(Y=1\mid U=0,X=x) }{ \operatorname{pr}(U=1\mid Z=0,X=x)\operatorname{pr}(Y=1\mid U=1,X=x) + \operatorname{pr}(U=0\mid Z=0,X=x)\operatorname{pr}(Y=1\mid U=0,X=x) }\\ &= \frac{f_{1,x}\,\mathrm{RR}_{UY\mid x}+1-f_{1,x}} {f_{0,x}\,\mathrm{RR}_{UY\mid x}+1-f_{0,x}}\\ &= \frac{(\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1)f_{1,x}+1} {\dfrac{\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1}{\mathrm{RR}_{ZU\mid x}}f_{1,x}+1}. \end{aligned} \]

用习题 17.1 的结果，可以验证 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\) 对 \(f_{1,x}\) 递增。于是令 \(f_{1,x}=1\)，得到

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} \le \frac{(\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1)+1} {\dfrac{\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1}{\mathrm{RR}_{ZU\mid x}}+1} = \frac{\mathrm{RR}_{ZU\mid x}\,\mathrm{RR}_{UY\mid x}} {\mathrm{RR}_{ZU\mid x}+\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1}. \]

\(\square\)

定理 17.1 的证明里，我们其实得到一个恒等式

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} = \frac{(\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1)f_{1,x}+1} {\dfrac{\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1}{\mathrm{RR}_{ZU\mid x}}f_{1,x}+1}. \tag{17.2} \]

可这个恒等式牵涉三个参数 \(\{f_{1,x},\mathrm{RR}_{ZU\mid x},\mathrm{RR}_{UY\mid x}\}\)；相关公式见习题 17.4。相比之下，定理 17.1 的上界只牵涉两个度量混杂强度的参数 \(\{\mathrm{RR}_{ZU\mid x},\mathrm{RR}_{UY\mid x}\}\)。数学上，恒等式 (17.2) 比定理 17.1 的不等式更强。可 (17.2) 的敏感性参数更多。于是敏感性分析里，精确与方便必须折中。

17.2　E-value

下面的引理 17.1，对从定理 17.1 推出有意思的推论很有用。证明留给习题 17.3。

引理 17.1　对 \(w_1>1\)、\(w_2>1\)，定义 \(\beta(w_1,w_2)=w_1 w_2/(w_1+w_2-1)\)。

\(\beta(w_1,w_2)\) 对 \(w_1\) 与 \(w_2\) 对称；
\(\beta(w_1,w_2)\) 对 \(w_1\) 与 \(w_2\) 都递增；
\(\beta(w_1,w_2)\le w_1\) 且 \(\beta(w_1,w_2)\le w_2\)；
\(\beta(w_1,w_2)\le w^2/(2w-1)\)，其中 \(w=\max(w_1,w_2)\)。

由定理 17.1 与引理 17.1(3)，

\[ \mathrm{RR}_{ZU\mid x}\ge\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}, \qquad \mathrm{RR}_{UY\mid x}\ge\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}, \]

也就是

\[ \min(\mathrm{RR}_{ZU\mid x},\mathrm{RR}_{UY\mid x})\ge\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}. \]

因此，要把观测相对危险解释掉，两个混杂度量都必须至少与 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\) 一样大。Cornfield et al. (1959) 最先得到 \(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}\ge\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\)，也叫 Cornfield 不等式（Gastwirth et al., 1998）。Schlesselman (1978) 得到 \(\mathrm{RR}_{UY\mid x}\ge\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\)。它们与信息论里的数据处理不等式有关。²

若定义 \(w=\max(\mathrm{RR}_{ZU\mid x},\mathrm{RR}_{UY\mid x})\)，则由定理 17.1 与引理 17.1(4)，

\[ \frac{w^2}{2w-1} \ge \beta(\mathrm{RR}_{ZU\mid x},\mathrm{RR}_{UY\mid x}) \ge \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}, \]

从而

\[ w^2-2\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\,w+\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\ge 0, \]

这是一个二次不等式。一个根 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}-\sqrt{\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}-1)}\) 总是小于或等于 1，于是

\[ w=\max(\mathrm{RR}_{ZU\mid x},\mathrm{RR}_{UY\mid x}) \ge \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} + \sqrt{\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}-1)}. \]

因此，要把观测相对危险解释掉，两个混杂度量的最大值必须至少有

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} + \sqrt{\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}-1)} \]

这么大。据此，VanderWeele and Ding (2017) 引入 E-value，用来度量观察性研究里的因果证据。

定义 17.1（E-value）　有了观测条件风险比 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\)，定义 E-value 为

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} + \sqrt{\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}-1)}. \]

E-value 是对参数 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\) 定义的。实践里，\(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\) 带抽样误差。我们可以按估计的 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\) 去算 E-value，也可以按它的置信下限与上限各自再算一遍。

Fisher 的 \(p\) 值，度量的是随机化实验里的因果证据。本书第二部分谈过基于 FRT 的 \(p\) 值。可在大样本观察性研究里，\(p\) 值往往是因果证据的拙劣度量。即便真因果效应是 0，一点点未测混杂就能把估计带偏；抽样不确定性又小，\(p\) 值可以极小。大样本观察性研究里，抽样不确定性通常是次要的；未测混杂带来的不确定性，才是一阶问题——它不会随样本量增大而消失。VanderWeele and Ding (2017) 认为：在观察性研究里，E-value 是更好的因果证据度量。

17.3　一个经典例子

例 17.1　Hammond and Horn (1958) 用美国人口研究吸烟与肺癌。忽略协变量，数据可以收成下面这张 \(2\times 2\) 表：

	肺癌	无肺癌
吸烟	397	78557
不吸烟	51	108778

据此，他们得到风险比估计 \(10.73\)，95% 置信区间 \([8.02,14.36]\)（公式见附录 A.3.2）。要把点估计解释掉，E-value 是

\[ 10.73+\sqrt{10.73\times(10.73-1)}=20.95; \]

要把置信下限解释掉，E-value 是

\[ 8.02+\sqrt{8.02\times(8.02-1)}=15.52. \]

原书图 17.1 画出：要把风险比的点估计与置信下限解释掉，两个混杂度量必须落在哪里。尤其是：要解释掉点估计，必须落在实线上方；要解释掉置信下限，必须落在虚线上方。³

下面这段简单 R 代码计算例 17.1 里的数字：

## e-value based on RR
evalue = function(rr) {
  rr + sqrt(rr*(rr - 1))
}

p1    = 397/(397 + 78557)
p0    = 51/(51 + 108778)
rr    = p1/p0
logrr = log(p1/p0)
se    = sqrt(1/397 + 1/51 - 1/(397+78557) - 1/(51+108778))
upper = exp(logrr + 1.96*se)
lower = exp(logrr - 1.96*se)

rr          # 10.73
lower       # 8.02
evalue(rr)  # 20.95
evalue(lower)  # 15.52

17.4　推广

17.4.1　E-value 与 Bradford Hill 的因果准则

E-value 提供因果的证据。可证据不是证明。E-value 越大，要把观测风险比解释掉，就需要更强的未测混杂，因果证据也就更硬；E-value 越小，较弱的未测混杂就够把观测风险比解释掉，证据也就更软。再配上 17.5.1 节的讨论：观测风险比越大，因果证据越强。这与布拉德福德·希尔爵士的第一条因果准则亲密相关：关联的强度（Bradford Hill, 1965）。定理 17.1 把他那份直觉量化成了数学。

在一篇著名论文里，Bradford Hill (1965) 提出九条准则，为「假定的原因与结局之间存在因果」提供证据。

定义 17.2　Bradford Hill 给出九条因果准则：

强度（strength）；
一致性（consistency）；
特异性（specificity）；
时序（temporality）；
生物学梯度（biological gradient）；
合理性（plausibility）；
连贯性（coherence）；
实验（experiment）；
类比（analogy）。

E-value 是替他的第一条准则做辩护的一种方式。也就是说：更强的关联往往给出更强的因果证据——因为要把更强的关联解释掉，需要更强的混杂度量。第二部分谈过随机化实验，那正好印证他的第八条。篇幅所限，其余准则的细节从略，鼓励读者去读 Bradford Hill (1965)。近年这篇论文作为 Bradford Hill (2020) 重印，并附有许多因果推断领军研究者有见地的评论。

17.4.2　逻辑回归之后的 E-value

结果是二值时，流行病学家常用逻辑回归，把结果 \(Y_i\) 对处理指示 \(Z_i\) 与协变量 \(X_i\) 建模：

\[ \operatorname{pr}(Y_i=1\mid Z_i,X_i) = \frac{e^{\beta_0+\beta_1 Z_i+\beta_2^\top X_i}} {1+e^{\beta_0+\beta_1 Z_i+\beta_2^\top X_i}}. \]

上面这个逻辑模型里，\(Z_i\) 的系数是给定协变量时、处理与结果的条件优势比的对数：

\[ \beta_1 = \log \frac{\operatorname{pr}(Y_i=1\mid Z_i=1,X_i=x)/\operatorname{pr}(Y_i=0\mid Z_i=1,X_i=x)} {\operatorname{pr}(Y_i=1\mid Z_i=0,X_i=x)/\operatorname{pr}(Y_i=0\mid Z_i=0,X_i=x)}. \]

重要的是：逻辑模型假定，这个优势比对所有协变量取值都相同。再者，若结果罕见，即 \(\operatorname{pr}(Y_i=1\mid Z_i=1,X_i=x)\) 与 \(\operatorname{pr}(Y_i=1\mid Z_i=0,X_i=x)\) 都接近 0，则条件优势比近似条件风险比（见命题 1.1(3)）：

\[ \beta_1 \approx \log \frac{\operatorname{pr}(Y_i=1\mid Z_i=1,X_i=x)} {\operatorname{pr}(Y_i=1\mid Z_i=0,X_i=x)} = \log\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}. \]

于是，根据估计的逻辑回归系数及其置信限，可以立刻算出 E-value。这是 E-value 最主要的应用。

例 17.2　NCHS2003.txt 是美国国家卫生统计中心的出生证明数据。对我们有用的二值指示变量包括：

变量	含义
`PTbirth`	早产
`preeclampsia`	先兆子痫
`ageabove35`	母亲年龄 \(\ge 35\)（处理）
`somecollege`	是否上过大学
`mar`	婚姻状况
`smoking`	吸烟
`drinking`	饮酒
`hispanic`	母亲族裔
`black`	母亲族裔
`nativeamerican`	母亲族裔
`asian`	母亲族裔

这版数据来自 Valeri and VanderWeele (2014)。本例聚焦结局 PTbirth；习题 17.5 聚焦先兆子痫（妊娠期的一种多系统高血压疾病）。下面的 R 代码在拟合逻辑回归之后计算 E-value。按这些 E-value：要把点估计解释掉，混杂度量的最大值必须大于 \(1.94\)；要把置信下限解释掉，必须大于 \(1.91\)。虽不如 17.3 节那么强，在流行病学研究里，它们看起来已经相当大。

NCHS2003 = read.table("NCHS2003.txt", header = TRUE, sep = "\t")
## outcome: PTbirth
y_logit = glm(PTbirth ~ ageabove35 +
                mar + smoking + drinking + somecollege +
                hispanic + black + nativeamerican + asian,
              data = NCHS2003,
              family = binomial)
log_or   = summary(y_logit)$coef[2, 1:2]
est      = exp(log_or[1])
lower.ci = exp(log_or[1] - 1.96*log_or[2])
est            # 1.306
evalue(est)    # 1.938
lower.ci       # 1.295
evalue(lower.ci)  # 1.912

17.4.3　真因果效应不为零

定理 17.1 假定处理对结果没有真正的因果效应。Ding and VanderWeele (2016) 证明了一条更一般的定理，允许真因果效应不为零。

定理 17.2　把 \(\mathrm{RR}_{UY\mid x}\) 的定义改成

\[ \mathrm{RR}_{UY\mid x} = \max_{z=0,1} \frac{\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=z,U=1,X=x)} {\operatorname{pr}(Y=1\mid Z=z,U=0,X=x)}. \]

假定 (17.1)。则

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{true}}_{ZY\mid x} \ge \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} \Big/ \frac{\mathrm{RR}_{ZU\mid x}\,\mathrm{RR}_{UY\mid x}} {\mathrm{RR}_{ZU\mid x}+\mathrm{RR}_{UY\mid x}-1}. \]

定理 17.1 是定理 17.2 在 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{true}}_{ZY\mid x}=1\) 时的特例。证明见 Ding and VanderWeele (2016) 原文。

不加任何额外假定，定理 17.2 给出真风险比 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{true}}_{ZY\mid x}\) 的一个下界，它依赖观测风险比 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\) 以及两个敏感性参数 \(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}\)、\(\mathrm{RR}_{UY\mid x}\)。

当处理对结果看起来是保护性的，观测风险比小于 1。这时定理 17.1 与 17.2 不能直接用，必须把处理水平重新标记，按 \(1/\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\) 去算 E-value。

17.5　批评与回应

原论文发表之后，E-value 成了许多流行病学研究里会报告的一个标准数字。可它也引来批评（Ioannidis et al., 2019）。下面回顾 E-value 的几处局限。

17.5.1　E-value 不过是风险比的一个单调变换

从原书图 17.2 可以看到：风险比很大时，E-value

\[ \mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x} + \sqrt{\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}-1)} \]

几乎就是 \(2\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\)，对风险比是线性的。风险比很小时，E-value 对 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}\) 更非线性。批评者常说：E-value 不过是风险比的点估计或置信限的一个单调变换，并不提供额外信息。

这话有一半对。的确，E-value 完全建立在风险比的点估计或置信限上。可它有一个基于定理 17.1 的、说得清的解释：要把观测风险比解释掉，两个混杂度量的最大值必须至少与 E-value 一样大。

17.5.2　E-value 的校准

E-value 等于：要把观测关联完全解释掉，混杂与处理的关联、混杂与结果的关联，两者最大值须达到的那个数。一个明显的问题是：这个混杂从根本上是潜在的。于是，某个 E-value 算大还是算小，并不容易决定。相关的另一个问题是：E-value 依赖我们控制了多少观测协变量 \(X\)——它量化的是给定 \(X\) 之后的残余混杂。因此，不同研究之间的 E-value 不能直接比较。E-value 提供因果证据，可这份证据必须结合所关心问题的背景知识，小心地评估。

下面这种「留一协变量」的做法，是校准 E-value 的一种直觉办法。有了 \(X=(X_1,\ldots,X_p)\)，可以假装没看见分量 \(X_j\)，再算给定其余观测协变量时 \(Z\)–\(X_j\) 与 \(X_j\)–\(Y\) 的风险比（\(j=1,\ldots,p\)）。若我们相信未测的 \(U\) 并不比某些观测协变量更强，这些风险比就给出 \(U\) 带来的混杂度量的一个范围。可我并不知道这套做法有任何正式辩护。

17.5.3　它对二值结果与风险比最顺手

定理 17.1 对二值结果与风险比很顺手。Ding and VanderWeele (2016) 也为别的因果参数提过敏感性分析，包括二值结果的风险差、非负结果的均值比、生存结果的风险比（hazard ratio）。可它们都不如基于风险比、对二值结果的 E-value 那么干净。下一章会提出一种简单的、针对平均因果效应的敏感性分析，并能把第三部分的结果回归、IPW 与双重稳健估计量收成特例。

17.6　习题

17.1　定理 17.1 证明里的一条技术引理
证明：函数

\[ f(x)=\frac{ax+1}{bx+1} \]

在 \(a>b\) 时对 \(x\) 递增，在 \(a<b\) 时对 \(x\) 递减。

17.2　定理 17.1 的技术假定
回到定理 17.1 的证明。假定 \(Z\perp\!\!\!\perp Y\mid(X,U)\)。证明：若 \(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}>1\) 但 \(\mathrm{RR}_{UY\mid x}<1\)，则 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}<1\)。

注：这个结果很直觉。条件于 \(X\)：若 \(Z\)–\(U\) 关系为正、\(U\)–\(Y\) 关系为负，再给定 \(U\) 时 \(Z\) 与 \(Y\) 条件独立，则 \(Z\)–\(Y\) 关系为负。据此，若假定 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY\mid x}>1\) 且 \(\mathrm{RR}_{ZU\mid x}>1\)，则 \(\mathrm{RR}_{UY\mid x}>1\) 必须成立。因此 (17.1) 的第三条其实是多余的。

17.3　引理 17.1
证明引理 17.1。

17.4　Schlesselman (1978) 的公式
为简单起见，这道题里把对 \(X\) 的条件隐含掉。考虑二值处理 \(Z\)、结果 \(Y\) 与未测混杂 \(U\)。假定处理对结果的风险比在 \(U=0\) 与 \(U=1\) 内相同：

\[ \mathrm{RR}_{ZY\mid U=0}=\mathrm{RR}_{ZY\mid U=1}, \]

混杂对结果的风险比在 \(Z=0\) 与 \(Z=1\) 内也相同：

\[ \mathrm{RR}_{UY\mid Z=0}=\mathrm{RR}_{UY\mid Z=1}, \]

记作 \(\gamma\)。证明

\[ \frac{\mathrm{RR}^{\mathrm{obs}}_{ZY}}{\mathrm{RR}^{\mathrm{true}}_{ZY}} = \frac{1+(\gamma-1)\operatorname{pr}(U=1\mid Z=1)} {1+(\gamma-1)\operatorname{pr}(U=1\mid Z=0)}. \]

注：请先验证：若 \(\mathrm{RR}_{ZY\mid U=0}=\mathrm{RR}_{ZY\mid U=1}\)，则 \(\mathrm{RR}^{\mathrm{true}}_{ZY}=\mathrm{RR}_{ZY\mid U=0}=\mathrm{RR}_{ZY\mid U=1}\)。这个恒等式说明风险比的可坍缩性（collapsibility）。流行病学里，风险比是可坍缩的关联度量。

Schlesselman (1978) 的公式并不假定 \(Z\perp\!\!\!\perp Y\mid U\)，却假定 \(Z\)–\(Y\) 与 \(U\)–\(Y\) 风险比齐性。它是敏感性分析的一条经典公式，是一个恒等式，预先指定 \(\{\gamma,\operatorname{pr}(U=1\mid Z=1),\operatorname{pr}(U=1\mid Z=0)\}\) 之后很容易实施。可它比定理 17.1 牵涉更多敏感性参数。即便定理 17.1 只给出不等式，在更强假定下与 Schlesselman (1978) 的公式相比，它也并不松。有了定理 17.1，Schlesselman (1978) 的公式主要还有历史兴趣。

17.5　逻辑回归之后的 E-value：数据分析
数据与例 17.2 相同。请报告结局 preeclampsia 的 E-value。

17.6　风险差的 Cornfield 型不等式
考虑二值 \(Z,Y,U\)，对 \(X\) 的条件隐含掉。假定给定 \(U\) 时有潜在可忽略性。证明：在 \(Z\perp\!\!\!\perp Y\mid U\) 下，

\[ \mathrm{rd}^{\mathrm{obs}}_{ZY}=\mathrm{rd}_{ZU}\times\mathrm{rd}_{UY}, \tag{17.3} \]

其中 \(\mathrm{rd}^{\mathrm{obs}}_{ZY}\) 是 \(Z\) 对 \(Y\) 的观测风险差，\(\mathrm{rd}_{ZU}\) 与 \(\mathrm{rd}_{UY}\) 分别是处理–混杂与混杂–结果的风险差（定义见第 1.2.2 节）。

注：不失一般性，假定 \(\mathrm{rd}^{\mathrm{obs}}_{ZY}\)、\(\mathrm{rd}_{ZU}\)、\(\mathrm{rd}_{UY}\) 都为正。则 (17.3) 蕴含

\[ \min(\mathrm{rd}_{ZU},\mathrm{rd}_{UY})\ge\mathrm{rd}^{\mathrm{obs}}_{ZY} \]

以及

\[ \max(\mathrm{rd}_{ZU},\mathrm{rd}_{UY})\ge\sqrt{\mathrm{rd}^{\mathrm{obs}}_{ZY}}. \]

这就是二值混杂下、风险差的 Cornfield 不等式。它们说明：要把观测风险差 \(\mathrm{rd}^{\mathrm{obs}}_{ZY}\) 解释掉，处理–混杂与混杂–结果的风险差都必须大于 \(\mathrm{rd}^{\mathrm{obs}}_{ZY}\)，且两者的最大值必须大于 \(\sqrt{\mathrm{rd}^{\mathrm{obs}}_{ZY}}\)。

Cornfield et al. (1959) 得到过 (17.3)，却没有意识到它的分量。Gastwirth et al. (1998) 与 Poole (2010) 讨论过风险差的第一条 Cornfield 条件；Ding and VanderWeele (2014) 讨论过第二条。

Ding and VanderWeele (2014) 也推导了不假定 \(U\) 为二值的更一般结果。可惜，一般 \(U\) 的结果比上面二值 \(U\) 的更弱——\(U\) 的水平一多，不等式就会变松。这促使 Ding and VanderWeele (2016) 把目光转到风险比的 Cornfield 不等式：它们不会随 \(U\) 的水平增多而变差。

17.7　推荐阅读
Ding and VanderWeele (2016) 推广并统一了 Cornfield 型敏感性分析，是 E-value 这个概念的理论基础。

他们原先的分析基于病例–对照研究，估的是吸烟对肺癌的优势比。可肺癌是罕见结局，风险比与优势比接近；见命题 1.1。↩︎
信息论里，互信息 \[ I(A,B)=\iint p(a,b)\log_2\frac{p(a,b)}{p(a)p(b)}\,da\,db \] 度量两个随机变量 \(A\) 与 \(B\) 的相依，其中 \(p(\cdot)\) 表示 \((A,B)\) 的联合或边际密度。数据处理不等式是一条著名结果：若 \(Z\perp\!\!\!\perp Y\mid U\)，则 \(I(Z,Y)\le I(Z,U)\) 且 \(I(Z,Y)\le I(U,Y)\)。Lihua Lei 与 Bin Yu 都向我指出过 Cornfield 不等式与数据处理不等式的联系。↩︎
用一点简单代数可知，实线与虚线都是双曲线。↩︎

17.1 Cornfield 型敏感性分析

17.2 E-value

17.3 一个经典例子

17.4 推广

17.4.1 E-value 与 Bradford Hill 的因果准则

17.4.2 逻辑回归之后的 E-value

17.4.3 真因果效应不为零

17.5 批评与回应

17.5.1 E-value 不过是风险比的一个单调变换

17.5.2 E-value 的校准

17.5.3 它对二值结果与风险比最顺手

17.6 习题